Seltene Erkrankungen Drug Repurposing mit Graphtechnologie und KI

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Je seltener die Erkrankung, desto größer die Herausforderung für die Arzneimittelforschung. Die Kombination aus Graphtechnologie und künstlicher Intelligenz ermöglicht es, neue Einsatzgebiete für Wirkstoffe zu finden und Medikamente schneller bereitzustellen.

Die Menge an verfügbaren Forschungsdaten wächst exponentiell. Dennoch ist die Entwicklung neuer Medikamente nach wie vor ein langwieriger und sehr teurer Prozess. Das gilt schon für weit verbreitete Krankheiten. Noch viel dramatischer ist die Lage bei den rund 8.000 bekannten seltenen Erkrankungen, die nur rund 0,05 Prozent der Menschen betreffen. Hier sind die Fallzahlen so gering, dass herkömmliche Forschungsansätze mit vielen Probanden nicht funktionieren.

Auch wirtschaftlich ist klassische Medikamentenforschung hier oft nicht tragbar. Dabei sind die Wirkstoffe, die für die Behandlung seltener Erkrankungen geeignet wären, in vielen Fällen schon entwickelt. Um zum Einsatz zu kommen, müssen sie jedoch erst noch als passendes Arzneimittel für eine bestimmte Erkrankung identifiziert werden. Genau hier setzt moderne Datenanalyse an.

Wo Tabellen scheitern

Klassische tabellarische Datenbanken stoßen bei der Untersuchung biologischer und pharmakologischer Zusammenhänge an ihre Grenzen. Denn dabei handelt es sich um ein hochgradig vernetztes System aus Genen, Proteinen, Wirkstoffen und Wechselwirkungen. Erschwerend kommt hinzu, dass Forschungsergebnisse quer über die medizinischen Disziplinen in vielen verschiedenen Datensilos und den unterschiedlichsten Formaten gespeichert sind.

Hier schlägt die Stunde der Graphdatenbanken, die Informationen nicht in Tabellen speichern, sondern in sogenannten Knowledge Graphen. Ein Knowledge Graph ist ein komplett flexibles und beliebig erweiterbares Netz aus heterogenen Daten, das im Wesentlichen aus drei Elementen besteht:

• Erstens aus „Knoten”, die beispielsweise für ein Gen oder einen Wirkstoff stehen.

• Zweitens aus „Kanten”, die die Beziehungen der Knoten abbilden – zum Beispiel „hemmt” oder „verursacht”.

• Und drittens aus den Eigenschaften („Properties”) der Knoten und Kanten.

Da Beziehungen originärer Bestandteil der Architektur des Knowledge Graphen sind, lassen sie sich viel leichter und schneller erkennen, als wenn die Daten in einer oder gar mehreren starren Tabellen gefangen wären. Die maschinenlesbare Architektur der Knowledge Graphen erfüllt zudem eine wichtige Rolle als verlässliche Referenzbasis, auf deren Grundlage KI-Modelle präziser arbeiten können. Das liegt daran, dass Knowledge Graphen es KI ermöglichen, Beziehungen über Millionen von Datenpunkten hinweg in Echtzeit korrekt zu analysieren.

Alte Wirkstoffe, neue Hoffnung

Ein Einsatzgebiet für die Kombination von Graphtechnologie und KI ist das Drug Repurposing: die Suche nach neuen Einsatzgebieten für bereits zugelassene Medikamente oder solche, die sich bereits in einer späteren Phase der klinischen Entwicklung befinden. Da die Risiken, Neben- und Wechselwirkungen dieser Substanzen bekannt sind, lassen sich kostspielige und langwierige Phase-1-Studien für das neue Einsatzgebiet verkürzen beziehungsweise zum Teil überspringen. Dies beschleunigt den Weg zum Patienten und damit zur Therapie massiv.

Die beiden wohl bekanntesten Beispiele für Drug Repurposing sind Sildenafil (auch als „Viagra” bekannt) und Minoxidil (im Handel unter dem Namen „Regaine”). Sildenafil wurde ursprünglich als Medikament gegen Angina Pectoris entwickelt, Minoxidil gegen Bluthochdruck. Beide zeigten sich in den klinischen Studien als deutlich wirksamer gegen andere Leiden – Erektionsstörungen und erblich bedingten Haarausfall.

Dass Drug Repurposing lebensrettend sein kann, zeigt das Beispiel des Carney-Komplexes. Diese extrem seltene und mitunter lebensbedrohliche Erkrankung führt zu Tumoren unterschiedlichster Art im ganzen Körper und war lange Zeit nur operativ therapierbar. Die Non-for-Profit-Initiative „Rare Hopes” bildet Milliarden von Beziehungen zwischen genomischen Informationen, Signalwegen und Wirkstoffdaten in einer Graphdatenbank ab. Die Forschenden identifizierten so Verbindungen, die über herkömmliche Datenbankabfragen nicht nachvollziehbar waren. Dies ermöglichte völlig neue Behandlungshypothesen.

So konnte Rare Hopes entscheidende Zusammenhänge zwischen folgenden Fakten aufdecken:

• Eine Mutation im Gen PRKAR1A ist die Ursache des Carney-Komplexes.

• Dieses Gen ist über den biologischen cAMP-Signalweg (Signalkaskade) mit dem Gen PRKACA verbunden.

• Unabhängige Studien zeigten, dass das Medikament Ruxolitinib, das zur Behandlung der Blutkrebserkrankung Myelofibrose entwickelt wurde, PRKACA beeinflusst.

Aus dieser Beziehung konnten die Forschenden der Initiative ableiten, dass Ruxolitinib den Gendefekt bei Carney-Komplex-Patienten kompensieren könnte. So wurde in einem Knowledge Graphen sichtbar, was in isolierten Datensilos und Tabellen verborgen blieb.

Weiterentwicklung zum Context Graphen

Die nächste Evolutionsstufe eines Knowledge Graphen , der Context Graph, bietet die Grundlage für den Einsatz der nächsten Stufe der KI-Entwicklung: die agentische KI. Während der Knowledge Graph gesichertes biomedizinisches Wissen in Form von Entitäten und Beziehungen strukturiert, erweitert der Context Graph dieses Wissen um den aktuellen Arbeitskontext eines KI-Agenten: Business-Entscheidungen, Ziele, Prioritäten, Zwischenergebnisse, Unsicherheiten und bereits ausgeführte Analyseschritte. Dadurch kann agentische KI mehrstufige Forschungsprozesse planen, Entscheidungen begründen und ihre nächsten Schritte dynamisch an neue Ergebnisse anpassen.

In der Wirkstoffforschung entsteht so ein eigenständig handlungsfähiges System, das Hypothesen priorisiert, Experimente vorbereitet und Ergebnisse iterativ in den Forschungsprozess zurückführt. Ein Knowledge Graph macht sichtbar, dass Wirkstoff A das Gen B hemmt. Der Context Graph kann darüber hinaus darstellen, unter welchen Bedingungen diese Information überhaupt relevant ist. Er fungiert als eine Art „Agentengedächtnis”, das Ergebnisse speichert und hilft, den gesamten Weg zur Entscheidung für agentische Systeme zu modellieren:

• Context Graphen liefern die Grundlage, auf der autonome KI-gestützte Systeme mögliche Aktionen priorisieren und bewerten. Sie enthalten Informationen über Genehmigungsprozesse, regulatorische Ausnahmen oder bereits geprüfte Alternativen.

• Der KI-Agent holt situativ und zusätzlich zu den eigentlichen Datenpunkten den Kontext aus dem Context Graph, der für die aktuelle Problemstellung notwendig ist, beispielsweise zu einer spezifischen Patientenkonstellation.

• Der Context Graph macht nachvollziehbar, warum eine Entscheidung getroffen wurde. Er hat eine zeitliche Dimension und speichert beispielsweise vergangene Aktionen, was im hochregulierten Gesundheitswesen für die Auditierung von Entscheidungen – von Menschen wie von KI – unverzichtbar ist.

Lernender Forschungsprozess mit KI-Agenten

Konkret leiten KI-Agenten in der Medikamentenforschung beispielsweise aus bekannten Signalwegen, Targets und Off-Target-Effekten neue Wirkstoffhypothesen ab. Sie bewerten, welche Gene, Proteine oder Signalwege für eine seltene Erkrankung therapeutisch am relevantesten sind und prüfen bereits zugelassene Wirkstoffe systematisch auf neue Indikationen (Drug Reporpusing).

KI-Agenten gleichen laufend neue Paper, klinische Register und interne Versuchsdaten mit dem bestehenden Wissensgraphen ab und entscheiden, ob als nächster Forschungsschritt Literatur, Omics-Daten, Patientenkohorten oder molekulare Simulationen ausgewertet werden sollten. Sie markieren, welche Schlussfolgerungen robust sind und wo nur schwache Evidenz vorliegt.

Künstliche Intelligenz

Seltene Erkrankungen: KI kann den Unterschied machen

So entsteht durch die Kombination von Context Graphen mit agentischer KI ein automatisiert lernender Forschungsprozess: Neue Labor- oder Studiendaten fließen direkt zurück in den Context Graph und verändern die Priorisierung der nächsten Schritte.

In die Praxis und Regulatorik

Für die rund 300 Millionen Menschen weltweit, die an einer seltenen Erkrankung leiden, war die Situation lange ernüchternd: zu wenige Patienten für klassische Studien, zu hohe Kosten für die Industrie, zu wenig Aufmerksamkeit in der Forschung. Die Verbindung von Knowledge Graphen, Context Graphen, KI und nun auch agentischer KI verändert diese Dynamik grundlegend. Statt jahrelang nach neuen Molekülen zu suchen, lassen sich bereits vorhandene Wirkstoffe systematisch auf ihr Potenzial für neue Indikationen prüfen – schneller, günstiger und mit nachvollziehbarer Evidenz.

Die größte Herausforderung liegt nun darin, diese Ansätze in die klinische Praxis zu überführen und regulatorische Rahmenbedingungen zu schaffen, die dem Tempo der technologischen Entwicklung gerecht werden.

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